☆ 「 抗 肥満 クリーム 」 ; 可能性も

= 脂肪細胞への制御の仕組みを解明❗-

神戸大 ; 2019／ ７/27 ; 時事通信社 ;

表皮の角化細胞から分泌される、

『 タンパク質 』

≒ 【 アミノ基 ＮＨ２ 、 と、

カルボキシル基 ＣＯＯＨ 、 とを、

自らに帯びてある、 『 アミノ酸 』、

たちから、 成る、 物ら 】 、

が、 肥満に関係する、

細胞の分化を制御する、

仕組みを解明した、 と、

神戸大バイオシグナル総合研究センターの、

上山健彦准教授らの研究グループが発表した。

研究グループは、 「 将来的には、

皮膚に塗る、 クリーム剤、 などで、

脂肪細胞の量を調節し、

肥満を抑えられる可能性もある 」 、

と、している。

『 脂肪 細胞 』 、 には、

エネルギーを蓄え、 肥満につながる、

『 白色 脂肪 細胞 』 、 と、

エネルギーを消費して、

『 抗 肥満 作用 』 、 を持つ、

『 褐色 脂肪 細胞 』 、 がある。

研究グループは、

マウスたちを使った実験などで、

表皮の角化細胞から、 タンパク質、な、

『 ＢＭＰ２ 、と、 ＦＧＦ２１ 』 、 が、

同時に、 分泌されると、

皮下組織の、 白色脂肪細胞、への、

分化が促進される、 とともに、

褐色脂肪細胞、への、 分化が抑制される、

ことを発見した。

『 ＦＧＦ ２１ 』 、が、 単独では、

褐色脂肪細胞への分化を促す、

ことは、 前から知られていたが、

その作用は、

『 ＢＭＰ２ 』、 によって抑えられている、

ことも、 分かった❗ 。

研究グループは、

『 ＢＭＰ２ 』 、 を抑制すれば、

『 白色 脂肪 細胞 』 、 を減少させ、

『 褐色 脂肪 細胞 』、を増やし得る、

とし、

クリーム剤、 などの、

抗肥満薬ができる、 可能性がある、

と、している。

☆ 九州大学❗;

脂肪細胞を細胞死へと導く、

シグナルの経路の発見❗;

～メタボへの根源である、

「肥満」に対する、 新たな、

薬理学的アプローチとなる可能性～ ;

　身体を支持する骨は、

運動機能を担うとともに、

赤血球などを作る、 造血や、

ミネラル 、への貯蔵庫としても、

重要な器官です、

が、

最近の研究で、 骨には、

全身の、 糖、 と、脂質、 への、

代謝を活性化する、

内分泌機能がある、

ことが、 分かってきました❗ 。

この骨の内分泌機能を担うのが、

骨の中に含まれる、

『 タンパク質の１つである 』、

『 オステオカルシン 』

( ＯＣ ) 、 です。

この、 ＯＣ 、は、

『 Ｇｌａ タンパク 』 、 であり、

その分子内に、 ３か所の、

『 カルボキシル化される 』

≒ カルボキシル基 ＣＯＯＨ 、

が、 その分子に連ねられる 、

領域がありますが、

ホルモンとしての機能を持つのは、

『 低 カルボキシル化 』、 ないしは、

『 無 カルボキシル化 』、 の、

ＯＣ 、 で、 我々は、 これを、

Ｇｌu ＯＣ 、 と呼んでいます。

　これまでに、 ＧｌuＯＣ 、による、

糖、や、脂質、 への、 代謝に対する、

影響性を解析するために、

脂肪細胞株 （ 3T3-L1 細胞 ）、を使用し、 ＧluOC の効果を検証してきました。

その結果にて、 低い濃度の、

ＧｌuOC 、は、 脂肪細胞において、

糖、や、 脂質、への、代謝ら、の、

活性化をする、 ホルモンである、

『 アディポネクチン 』、 の、

発現を亢進させる、

効果があることが、分かり、

その発現に至るまでの、

シグナルらの経路について、

明らかにしてきました。

　

この研究の過程で、

ＧｌuOC 、を、 高い濃度にすると、

逆に、 アディポネクチンの分泌量が、

見かけの上では、 低下する ❗ 、

ことを見出しました。

その時に、 約 ３ 割 、の、

脂肪細胞たちが、 細胞死する ❗ 、

ことにも、 気付きました。

この、 高い濃度な、 ＧｌuOC 、による、

『 細胞死 』 、 は、

その細胞膜の破綻 ❗ 、 と、

その内側にある、 『 核のふくれ 』 、

および、 脂肪滴の小型化、

などを伴い、

『 ネクローシス 様 の、 細胞死 』、

であった事に基づき、

ＧｌuOC 、 からの刺激により、

誘導される、 ネクローシスである、

ことから、

ネクロトーシスである、

と、 考えられました。

この細胞死が誘発される、

シグナルの経路を解析する中で発見した、

ユニークな点は、

ＧｌuOC 、 が作用した、

脂肪細胞に隣接する、

脂肪細胞に対して、

細胞死が誘導される、

という点です❗ 。

つまり、 ＧｌuOC 、 が作用する、

宛 ア ての、 脂肪細胞、な、自体は、

アディポネクチン 、 の発現が亢進し、

代謝に、 有利な性質を獲得しますが、

同時に、 その細胞膜な上に、

『 FasL 』 、 という、

細胞死を導く、 因子の発現を亢進させ、

この、 FasL 、 が、 隣接せる、

脂肪細胞に働いて、

細胞死を誘導する、

というものです。

つまり、 ＧｌuOC 、は、

すべての脂肪細胞に、

細胞死をもたらすのでは、なく、

間引きをするように、

その細胞の数を減少させ、

生き残った、 多くの脂肪細胞は、

代謝らの活性の高い性質になる、

というものです。

現在にて、 社会問題となっている、

メタボリック・シンドローム、への、

根源である、 「 肥満 」 、に対する、

新たな、 薬理学的アプローチとなる、

可能性を秘めています。

　この研究は、

「 Osteocalcin triggers Fas /

FasL-mediated necroptosis in adipocytes via activation of p300 」、 という、 タイトルで、

英国のオンライン科学雑誌な、

「 Cell Death & Disease 」

( Nature Publishing Group ) 、 の電子版に 、 2018 年 12 月 13 日 （ 英国 時間 ） 、

に掲載されました。

　この研究は、

福岡歯科大学組織学分野の、大谷崇仁助教と、

稲井哲一朗教授、平田雅人客員教授、

および、 九州大学歯学研究院の、

松田美穂准教授らが協力して行った物です。

図： ＧｌuOC 、 によって、

脂肪細胞の細胞死

（ ネクロトーシス ） 、 が誘導される、

分子メカニズム 。

　ＧｌuOC 、 は、 膵島β細胞、

肝臓、骨格筋、小腸、脳、性腺、 などの、

様々な臓器らに作用する、

ことが、 報告されていますが、

その詳細な分子メカニズムに関しては、

未だ、不明な点が多いのが、 現状です。

今回に発表した、 脂肪細胞における、

ＧｌuOC 、の、 影響は、

その濃度による、 効果の違いと、

分子レベルでのメカニズムの、

一端を明らかにした、 という点で、

非常に意義のある報告である、

と、 考えています。

本研究についての詳細は、 こちら 。

論文情報

Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes via activation of p300 ,Cell Death & Disease,

10.1038/s41419-018-1257-7

☆ 脂肪細胞; Wikipedia ➕❗;

脂肪細胞 （ しぼう さいぼう 、

英: adipocyte ） 、 は、

細胞の内側の物らから成る、

細胞質 、の内に、 脂員 ヤニン 、

らから成る、 『 脂肪滴 』 、を抱えて、

成る、 細胞のことだ。

『 単胞性 脂肪 細胞 』

（ 白色 脂肪 細胞 ） 、と、

『 多胞性 脂肪 細胞 』

（ 褐色 脂肪 細胞 ） 、 とに分類される。

『 単胞性 脂肪 細胞 』 、は、

大型の脂肪滴が存在し、

その細胞の中の、 核や細胞小器官が、

辺縁に圧迫されている、

貯蔵型の細胞であり、

多胞性脂肪細胞は、 小型、 あるいは、

中型の、 脂肪滴が、 多くが存在し、

細胞小器官が発達している、

代謝型の細胞 、 だ。

冬眠する動物では、

『 多胞性 脂肪 細胞 』、を主体とする、

脂肪組織を、 『 冬眠腺 』、

と、呼ぶ場合がある。

近年には、 脂肪組織に、

多くの、『 脂肪 幹 細胞 』、が見出され、

脂肪幹細胞の移植、 などでの、

再生医療のセルソース （ 細胞源 ） 、

として、 その価値に、

注目が集まってきた❗ 。

☆ 脂肪細胞の肥大化

前駆脂肪細胞が、脂肪細胞、 への、

脂肪酸の輸送を促進する、転写因子な、

ＰＰＡＲγ 、 等の、 因子によって、

刺激されて、

『 成熟 脂肪 細胞 』

（ 正常 脂肪 細胞 ） 、 となる。

カイロミクロン、や、 VLDL、 の、

中性脂肪を、 リポタンパクリパーゼ 、

によって分解し、

脂肪酸を、 脂肪細胞へ運ぶ、

ことによって、

脂肪細胞が成熟する。

また、 『 グルコース 』

≒ 『 ブドウ糖 』 、が、

脂肪細胞へ取り込まれると、

『 脂肪酸 』、 が合成される❗ 。

通常の脂肪細胞は、

『 インスリン 受容体 』、 を介さずに、

グルコース 、への取り込みを促進し、

さらに、

インスリン受容体の感受性を良くする、

『 アディポネクチン 』、 を分泌する❗ 。

高いカロリーへの摂取や、

運動の不足 、 などによって、

脂肪細胞は、 次第に、肥大化していき、

肥大化脂肪細胞となる。

脂肪細胞の大きさが上限に達し、

それ以上を、 脂肪を溜め込めない、

状態になると、 周囲の、

『 前駆 脂肪 細胞 』 、が、

ＰＰＡＲγ 、 などによって刺激されて、

『 成熟 脂肪 細胞 』、 となり、

順次に、 肥大化していく。

また、 脂肪細胞も、 細胞分裂をし、

脂肪細胞の数も増す❗ 。

白色脂肪細胞は、 ヒトにおいて、

２５０ ～ ３百 億個 、 があり、

直径は、 成熟脂肪細胞において、

７０ ～ ９０ μm 、 であり、

肥大化脂肪細胞は、

百３０ ～ 百４０ μm 、 まで、

大きくなる。

褐色脂肪細胞の直径は、

２０ ～ ４０ μm 、 である。

☆ 肥大化脂肪細胞からの分泌❗ ;

脂肪細胞が肥大化すると、

血潮、の、 ブドウ糖 、たちが、

血潮から、 細胞たちのどれ彼へ、

より、 入り込めないで、 あり続ける、

状況な事である、

『 インスリン 抵抗性 』、 を惹起する、

種々の物質

（ TNFα、 脂肪酸、 レジスチン ）、

が、 分泌性を高められ、

肥満中枢を刺激して、食欲を抑制する、

『 レプチン 』 、や、

インスリン受容体の感受性を良くする、

『 アディポネクチン 、』の、 分泌性が、

低められ、

血液の凝固を促進する物質

（ en: plasminogen activator 、

を阻害して、 血液の凝固、への、

溶解を阻害する、 物質 ） 、とか、

単球、や、 リンパ球、の、

遊走を引き起こす、

『 単球 走化性 タンパク質 』

（ monocyte chemoattractant protein ）、

とか、

血圧を上げる作用を持つ、生理活性物質な、

『 アンジオテンシン II 』 、 への、

原料となる、

『 アンジオテンシノーゲン 』 、

などが、 分泌される。

☆ 高血圧との関係❗;

脂肪細胞が肥大化すると、

血圧に関連して、次のことらが起こる。

過剰に分泌された、 『 レプチン 』 、

が、交感神経の活動を亢進させ、

血管を収縮させること、 等による、

血圧の上昇❗。

☆ 腎臓たちからの分泌による、

レニン-アンジオテンシン系の活性化❗;

『 アンジオテンシノーゲン 』、 は、

肝臓で、 産生されるが、

肥大化脂肪細胞からも産生、分泌される。

アンジオテンシノーゲンから生成された、

『 アンジオテンシン Ⅱ 』 、 は、

『 副腎 皮質 球状帯 』、へ作用して、

『 ナトリウム Ｎａ 』、 への、

再吸収を促進する、

『 アルドステロン 』、の分泌を促進し、

体内に、 『 水分 』

≒ 『 Ｈ２Ｏ 、たち 』 、

を貯留する❗ 。

また、 脳下垂体に作用し、

利尿を抑える、 ホルモンである、

抗利尿ホルモン、な、 『 バソプレッシン 』

( ＡＤＨ ) 、 の分泌を促進し、

同じく、 体内に、 水分を貯留する❗ 。

これらのことにより、 高血圧を招く❗ 。

肥満な患者において、

高血圧症が多いのは、 このためだ。

また、肥満細胞の肥大化

（ = 肥満 ） 、 による、

インスリン抵抗性の発現は、

高インスリン血症をきたす❗ 。

高インスリン血症は、

腎尿細管へ直に作用して、

ナトリウム 、の貯留を引き起こし、

これが、 水分を貯留し、 結果として、

血糖値を下げる ❗ 、 作用につながるが、

水分の貯留により、

高血圧 ❗ 、 を発症させることとなる。

☆ インスリン抵抗性との関係 ;

脂肪細胞が肥大化すると、特に、

内臓に存在する、 脂肪細胞から、

遊離脂肪酸が遊離される。

この脂肪酸の一部が、

骨格筋や肝細胞に、 運ばれ、

骨格筋内へ運ばれた脂肪酸は、

タンパク質な、 分子を、

リン酸化する

≒ 【 その分子へ、 リン酸基

Ｈ２ＰＯ４ 、 を、 くっ付ける 】 、

タンパク質から成る、

酵素 コウソ 、 である、

『 プロテインキナーゼ Ｃ 』 、

を活性化し、 更に、

ＮＦ-κＢ 、 に関連した、

ＩκＢα 、 の、 セリン残基を、

リン酸化する、酵素複合体である、

ｌκB kinase ( ＩＫＫ ） 、

が、 活性化されて、

インスリン受容体の基質である、

ＩＲＳ１ タンパク 、 の、

セリン残基を、 リン酸化する

≒ 【 セリン残基へ対して、

Ｈ２ＰＯ４ 、 を、くっ付ける ❗ 】 。

この経路によって、

『 ＩＲＳ１ タンパク 』 、 が、

リン酸化されると、 正常な、

リン酸化への過程が、 阻害され、

結果的に、 ＩＲＳ１ 、 以降の、

シグナルが伝達されず、

細胞の中にあって、

細胞の表面へ、 浮き上がっては、

血潮から、 ブドウ糖 、 を、

連れて、 細胞の中へ沈んでゆく、

潜水艦のような、

ブドウ糖への輸送体であり、

『 インスリン 』 、 に依存してある、

グルコース・トランスポーター、 な、

『 ＧｌＵＴ ４ 』 、 を、

それのある細胞の、膜に移送できなくなる。

特定の臓器の、 細胞ごとの内側にある、

潜水艦の様な、

『 ＧｌＵＴ ４ 』 、 が、

機能しにくくなると、

『 インスリン 』、 により、

グルコース 、が、

細胞に取り込まれにくくなる。

この状態が、

『 インスリン 抵抗性 』、 となる。

もう一つのメカニズムとし、

脂肪細胞から、

『 単球 走化性 タンパク質 』、である、

ＭＣＰ-１ 、 が、 遊離され、

ＭＣＰ-１ 、は、 単球を引き寄せ、

細胞の外に出た、 『 単球 』、 は、

活性化されて、 マクロファージ

≒ 『 大食い細胞 』 、 となる。

この、 マクロファージ 、は、

脂肪細胞の周囲に集積し、 ここから、

腫瘍壊死因子として知られる、

ＴＮＦα 、 を分泌する❗ 。

ＴＮＦα 、が、 受容体に結合すると、

タンパク質から成る、 酵素 コウソ 、

な、 セリン・スレオニンキナーゼ 、

である、 ＪＮＫ

（ c-Jun amino-terminal kinase ） 、

が、 インスリン受容体の基質である、

『 ＩＲＳ１ タンパク 』、 の、

セリン残基、を、 リン酸化する。

この経路でも、 上記のメカニズムと同様に、

『 インスリン 抵抗性 』、 が成る❗ 。

ＴＮＦα 、には、

ＧｌＵＴ ４ 、 の発現を抑制する、

作用もある❗ 。

ＴＮＦα 、の、 これらな作用らは、

著明な、 インスリン抵抗性を示す❗ 。

さらに加えて、

脂肪細胞から分泌される、

『 アディポネクチン 』、 は、

ＴＮＦα 、や、 遊離脂肪酸 、 と異なり、

インスリン受容体の感受性を上げる ❗、

が、

脂肪細胞の肥大化により、

アディポネクチン 、 の分泌が低下し、

結果として、 インスリン抵抗性を示す❗。

☆ 生活習慣病の多くは、

肥満と関係しています。

肥満 ≒ 皮下脂肪 、 と考えると、

皮下脂肪を、 悪玉、 と、考えがちです。

実は、 『 内臓 脂肪 』

（ 消化管の間の、 脂肪組織 ） 、が、

生活習慣病と関係しています。

☆ 【 皮下脂肪、と、 内臓脂肪 】 ;

　

お腹の皮膚の下にあって、

摘 ツマ むことができるのが、

『 皮下 脂肪 』 ❗ 。

一方で、 腹部の内臓の周りにあるのが、

『 内臓 脂肪 』、 です。

腹腔内に、 脂肪が過剰に分布している、

のが、

「 内臓 脂肪型 肥満

（ リンゴ型 肥満 」、で、

お尻や太股に、 脂肪がついて、

太くなる、

のが、

「 皮下 脂肪型 肥満

（ 洋ナシ型 肥満 」 、 です。

『 皮下 脂肪 』、 は、

皮膚のすぐ下にある、 脂肪のことで、

内臓脂肪は、

内臓の周囲につく、 脂肪のことです。

『 男性 ホルモン 』、らは、

筋肉を増加させる ❗ 、 と共に、

その熱源の、 内臓脂肪を増加させる ❗ 、

作用があります。

男性は、 内臓脂肪がつきやすく、

太っ腹になりやすいのです。

一方で、 『 女性 ホルモン 』、らは、

内臓脂肪よりも、

皮下脂肪を蓄える、 傾向があります。

同じ、 体脂肪率ならば、 男性の方が、

内臓脂肪は、多い ❗ 、 ことになります。

☆ 【 一度は、 増えた、 脂肪細胞は、

減らない❗ 】 ;

　太る理由らの一つに、

この脂肪細胞の増加が挙げられます。

脂肪細胞が増えるのは、

妊娠の末期の、 ３カ月

（ 胎児期 ）、 と、

・ミルクで育つ、 乳児期 、 や、

・思春期に集中する ❗ 、

ことが、 明らかになっています。

この時期に、 太ってしまった人には、

「 脂肪細胞 増殖型 肥満 」 、が、

多い、 と、 言えるでしょう。

一度は、 増えてしまった、 脂肪細胞は、

減ることが、 ありません ❗ 。

したがって、 この態譜 タイフ

≒ 『 タイプ 』 、 の、

肥満 、 では、

脂肪を落とすことが、

とても、 難しい ❗ 、 のです。

「 脂肪細胞が、大きくなる 」、 とは、

中に、 蓄積されている、

『 中性 脂肪 』 、 が、 増える、

ということです。

沢山の中性脂肪を抱え込んだ、

『 脂肪 細胞 』、 は 、 まるで、

風船のように、 膨らみます❗ 。

これは、 「 脂肪細胞 肥大型 肥満 」 、

と呼ばれ、

妊娠、 出産、 中年になってから、

太る人に、 多く見られます。

『 脂肪 』 、 は、 脂肪細胞の中の、

“ 脂肪球 ” 、 といわれる、

油滴の中に、 蓄えられています。

この態譜の人が、脂肪を落とす、

ことは、 それほど、

難しくは、ありません。

食生活への見直しや、適度な運動で、

『 中性 脂肪 』、 が燃焼し

≒ 酸素 Ｏ 、 と、 結びついて 、

脂肪細胞の中の、

脂肪球に蓄えられている、

脂肪の量を減らし、 脂肪細胞を、

元の大きさに戻す、 ことができます。

☆ 【 褐色脂肪細胞と白色脂肪細胞 】;

　

人の体内に在る、 脂肪細胞には、

白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞、との、

２種類があります。

白色脂肪細胞は、 全身の、

あらゆる所ら、にあり、 特に、

下腹部、 お尻、 太もも、 背中、

腕の上部、 内臓の回り、

などに、 多く存在しています。

体重が、 それほど、 多くなくても、

下腹部や、 お尻、に、 太もも、

などの、 太さが気になる人が、多いのは、

これらの部分に、

白色脂肪細胞が、多いためです。

体内に入った、 余分なカロリーを、

中性脂肪の形で、 蓄積する、

働きがあります。

　一方で、 褐色脂肪細胞の分布場所は、

首の周り、 脇の下、 肩甲骨の周り、

心臓、 腎臓の周り、の、 ５カ所 ❗ 、で、

体内に蓄積された、

余分なカロリーを、 熱に替え、

放出させる働きのある、

ありがたい細胞です。

褐色脂肪細胞は、 成長期に入ると、

少しずつ、 減り ❗ 、

生まれたばかりの時に、

約 百 ｇ 、 があったものが、

成人になると、

４０ グラム ❗ 、程度に、

減ってしまいます。

褐色脂肪細胞の働きが活発な人は、

エネルギーを、沢山を消費し、

活発でない人は、

エネルギーへの消費も、 少なめ、

ということになりますが、

この褐色脂肪細胞の働きは、

遺伝子によって、 操作されます。

◆ 金沢市医師会より ;

　褐色脂肪細胞に関わる遺伝子に、

変異を持って生まれてくる人がいます。

日本人の、 『 ３分の１ 』 、 は、

この遺伝子に変異をもっている、

と、 いわれ、

このような人たちは、

そうでない人に比べ、

基礎代謝量が、 平均で、

約 ２百 Ｋcal ❗、 も、 低く、

太りやすい体質、 という事になります。

しかし、 努力次第で、

褐色脂肪細胞を活性化する、

ことも、 できます。

それは、 寒さ、や、冷たさ、 などの、

寒冷刺激を与えることです。

一番に、 いい方法は、 低温の水

（ １８度 ❗ 、 以下 ） 、で、

泳ぐことです。

また、 夜と昼の区別をしっかりつけて、

昼間は、 しっかりと、 活動し

（ 身体をよく動かすと、 ベター ） 、

夜は、 『 利楽して 』

≒ 『 リラックスして 』 、

早めに、 床につき、 十分に眠ること ❗ 。

このような、 メリハリのある、

生活の律積 リヅン

≒ 『 リズム 』 、 をつけると、

褐色脂肪細胞の働きが、 よくなります。

同じものを食べても、 太りやすい人と、

そうでない人がいるのは、

肥満にかかわる、 色々な遺伝子ら、

の、 影響である、 ことが、

最近の研究で、 わかってきました。

しかし、 遺伝子のせいだ、 と、

諦めず、 太らないような、

生活を心がけることが、 大事です。

＜参考＞

http://www.tanita.co.jp/bwl/naizoushibou.html

生活習慣病への原因は、

皮下脂肪では、ありません❗。

　内臓脂肪を断て❗。

http://allabout.co.jp/health/familymedicine/closeup/CU20030107M/index.htm